Ketamina

Intossicazione da ketamina simula sindrome di Brugada
Elena Polato
Molte condizioni patologiche, disturbi elettrolitici, farmaci o stati di intossicazione possono comportare la transitoria comparsa elettrocardiografica del pattern tipico della sindrome di Brugada(TAB. 1), in mancanza dell’alterazione genetica specifica di quest’ultima. Queste condizioni rappresentano le cosiddette forme acquisite estrinseche della sindrome di Brugada, dal momento che il sopralivellamento del tratto ST generalmente non si ripresenta dopo la cessazione della situazione patologica causale; ciononostante, per tutto il tempo in cui vi è un alterato tempo di ripolarizzazione comportano un elevatissimo rischio di insorgenza di aritmie(4).
La sindrome di Brugada, che colpisce prevalentemente giovani maschi asiatici, rientra tra le sindromi del QT lungo (SQTL) ed è dovuta alla mutazione del gene SCN5A che codifica per la subunità α dei canali del sodio, prevalentemente nella zona di efflusso del ventricolo destro, con iperfunzione degli stessi.
All’ ECG si presenta con una morfologia a blocco di branca destro completo o incompleto ed un sopralivellamento del tratto ST ≥ 0,2 mV in almeno una derivazione precordiale destra (V1-V3); questo aspetto elettrocardiografico è dovuto all’ampia differenza di potenziale che si crea tra l’endocardio normale e l’epicardio rapidamente depolarizzato della zona di efflusso del ventricolo destro (per una corrente di potassio diretta verso l’esterno, Ito, non contrastata, che causa un drammatico accorciamento del potenziale di azione), dando origine proprio all’innalzamento del tratto ST durante il ritmo sinusale e predisponendo quindi a rientro locale e ad aritmie ventricolari potenzialmente letali.
Clinicamente si manifesta con sincope o morte improvvisa, per insorgenza di aritmie ventricolari maligne, in un cuore sano (ovvero in assenza di cardiopatie strutturali).
L’unico trattamento efficace consiste nell’impianto di un defibrillatore intracardiaco (utilizzato anche per la profilassi dei familiari a rischio), mentre invece i β-bloccanti e gli antagonisti nicotinici o muscarinici non fanno altro che esacerbare la sindrome(3).
TAB. 1
Tra le cause tossiche responsabili della sindrome di Brugada, oltre a cocaina(5), alcool(6) e cannabis(7), che fino ad oggi venivano incluse rendendo ragione delle morti improvvise osservate durante gli stati di intossicazione, deve essere aggiunta anche la ketamina(1), come dimostrato da Anne Rollin e Joseph Brugada analizzando il caso clinico di un trentunenne giunto al pronto soccorso in stato confusionario e dispnoico dopo inalazione di ketamina(TAB. 2).
Il giovane, che al ricovero mostrava un pattern elettrocardiografico simile a quello osservabile nella sindrome di Brugada (tachicardia sinusale, intervallo PR nei limiti, blocco di branca destro incompleto, elevazione del tratto ST di 4mm seguita da onde T negative nelle derivazioni V1 e V2), aveva un’anamnesi personale e familiare negativa per sincope o morte improvvisa e livelli plasmatici ed urinari di ketamina pari a 391 μg/L, oltre a minime tracce di codeina, metadone, benzodiazepine e cannabis.
Durante il ricovero sono stati esclusi ischemia miocardica, feocromocitoma, stenosi dell’arteria renale e mutazione del gene SCN5A quali diagnosi alternative possibili; al contrario, sono risultate positive tutte le ricerche degli esiti dell’intossicazione da ketamina quali epatotossicità, nefrotossicità e cardiotossicità (Troponina T, CK, rigonfiamento cellulare e degenerazione fibrocellulare alla BEM, ipocinesia di entrambi i ventricoli con riduzione della frazione di eiezione all’ecocardiografia). Dopo 12 ore il tracciato elettrocardiografico si era normalizzato, senza che fossero
La ketamina(2-clorofenil-2-(metilamino)cicloexanone) ha una struttura ed una azione molto simili a quelli della PCP o fenciclidina (fenilcicloexil piperidina); sintetizzata agli inizi degli anni ’60 ed utilizzata come droga ricreativa fin dai primi anni ’70, dal 2001 domina le liste degli agenti psicotropi più comunemente abusati(2) (ad Hong Kong il suo utilizzo è secondo solo all’eroina) con il più noto nome di “special k”. Nella chirurgia umana e veterinaria trova applicazione come anestetico “dissociativo” in quanto agisce alterando la funzione del neurotrasmettitore glutammato, coinvolto nella percezione del dolore, dell’ambiente e nella formazione della memoria (distorce la percezione della vista e del suono, producendo sensazioni di dissociazione dall’ambiente e da se stessi; l’ effetto dissociativo può essere così forte che mente e corpo si sentono in luoghi diversi o passato e presente possono stare assieme: si può arrivare perfino ad attraversare una porta a vetri senza accorgersene).
La molteplicità dei siti di azione della ketamina spiega anche la pluralità dei suoi effetti, che spaziano dall’analgesia ed amnesia ad aumenti pressori e palpitazioni, fino alle distorsioni percettive ed agli effetti psicomimetici.
TAB. 2
stati somministrati ACE-inibitori né β-bloccanti, e nei successivi 3 mesi di follow-up non sono state osservate alterazioni.
I ricercatori concludono che la ketamina ad alte concentrazioni, mediante il rilascio massivo di catecolamine ed il proprio effetto antagonista sui recettori nicotinici e muscarinici, esplica un effetto cardiotossico che si manifesta con una cardiomiopatia ipocinetica reversibile e con un transitorio pattern elettrocardiografico simile a quello della sindrome di Brugada.
Sottolineano inoltre come non esistano studi specifici sugli effetti depressivi della ketamina sui canali del sodio cardiaci se non in modelli murini e come sia poi fondamentale porre una estrema attenzione in caso di concomitante utilizzo di ketamina e propofol, a scopo anestetico (nonostante in questo ambito vengano somministrate a dosi inferiori), in quanto entrambi antagonisti nicotinici e muscarinici; in tal caso si renderebbe necessario un attento monitoraggio dell’attività cardiaca.
Riferimenti:
1) Rollin A., Maury P., Brugada J. et al.; Transient ST elevation after ketamine intoxication: a new cause of acquired Brugada ECG pattern . J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2011; 22 (1):91-94.
2) Central registry of drug abuse fifty-sixth report; Narcotics division, security bureau, tha government of the Hong Kong special administration region. Cited September 2007; Available from URL: www.nd.gov.hk/en/56_report.htm.
3) Harrison, principi di Medicina Interna. Fauci et al.; ed. Mc Graw Hill.
4) Junttila MJ.., Brugada R. et al.; Induced Brugadalike electrocardiogam, a sign for imminent malignant arythmias. Circulation 2008; 117:1890-1893.
5) Bebarta V.S., Summers S.; Brugada electrocardiographic pattern induced by cocaine toxicity. Ann Emerg. Med. 2007;49:827-829.
6) Shimizu W.; Acquired forms of Brugada syndrome. Blackwell Publishing Inc., 2005, pp 166-177.
7) Daccarett M. et al.; Acute cannabis intoxication mimicking Brugada-like ST segent abnormalities. Int J Cardiol 2007;119:235-236.

http://www.insostanza.it/allegati/news/309...0%281%29-it.pdf

ITALIA - Ketamina. Dpa: non usarlo come antidepressivo

No all'uso della ketamina in funzione antidepressiva: l'avvertimento e' del Dipartimento politiche antidroga, a seguito delle notizie sull'effetto antidepressivo di questa sostanza scoperto dal gruppo di ricercatori e pubblicato il 15 giugno scorso sulla rivista Nature.
"Affinch‚ non vi siano malintesi e confusioni - spiega in una nota il Dpa - è utile chiarire molto bene che la sperimentazione a basse dosi di ketamina in pazienti affetti da depressione maggiore rientra nella ricerca scientifica controllata per uso strettamente medico di tale sostanza. Va quindi precisato molto chiaramente che questo studio, del tutto preliminare, non puó giustificare in alcun modo l'uso di droga da strada a base di ketamina. Varie sostanze stupefacenti trovano un uso medico, ma va ricordato che le sostanze utilizzate per uso medico vengono prodotte con modalità estremamente controllate dalle aziende farmaceutiche e nonostante portino lo stesso nome di alcune droghe di uso comune, sono prodotti estremamente diversi (sia per la sicurezza che per l'efficacia) da quelle vendute in strada".
Il Dipartimento mette in guardia tutte le persone sofferenti di depressione a non utilizzare in alcun modo ketamina per tentare un'auto-cura "assolutamente sconsigliata, non ammessa n‚ opportuna per sintomi o condizioni quali la depressione". Allo stesso tempo, ricorda "il forte potenziale neurotossico della ketamina, che è in grado di produrre gravi danni al sistema nervoso centrale e forti alterazioni neuropsichiche che possono mettere seriamente a rischio la vita dei pazienti se utilizzata fuori da un severo ed esclusivo controllo medico".

Ketamina come possibile antidepressivo
Ma le autorità mettono in guardia sui rischi

Uno studio americano ha dimostrato l'efficacia di un nuovo composto a base di ketamina per il trattamento della depressione. La ketamina, un inibitore del recettore del glutammato, noto per le sue proprietà psicoattive e inserito nella lista degli stupefacenti, avrebbe un'azione antidepressiva rapida e di lunga durata.
I ricercatori, guidati dalla dott.ssa Anita E. Autry del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas, hanno pubblicato i risultati del loro studio su Nature. La sperimentazione è stata effettuata finora su modello murino e ha dimostrato che una singola iniezione ha un'efficacia provata già dopo due ore, riducendo i sintomi per due settimane. Spiegano i ricercatori: “l'azione ritardata delle terapie attuali è uno svantaggio e sono necessari antidepressivi ad azione più rapida, soprattutto per i pazienti a rischio di suicido''.
Il Dipartimento Politiche Antidroga, tuttavia, mette in guardia dai rischi connessi con l'uso indiscriminato della ketamina: “affinché non vi siano malintesi e confusioni è utile chiarire molto bene che la sperimentazione a basse dosi di ketamina in pazienti affetti da depressione maggiore rientra nella ricerca scientifica controllata per uso strettamente medico di tale sostanza. Va quindi precisato molto chiaramente che questo studio, del tutto preliminare, non può giustificare in alcun modo, ancorché auto-somministrato, l'uso di droga da strada a base di ketamina''. ''Varie sostanze stupefacenti – continua il comunicato del DPA – trovano un uso medico, ma va ricordato che le sostanze utilizzate per uso medico vengono prodotte con modalità estremamente controllate dalle aziende farmaceutiche e nonostante portino lo stesso nome di alcune droghe di uso comune, sono prodotti estremamente diversi (sia per la sicurezza che per l'efficacia) da quelle vendute in strada. Il DPA mette in guardia tutte le persone sofferenti di depressione a non utilizzare in alcun modo ketamina per tentare un'autocura assolutamente sconsigliata, non ammessa né opportuna per sintomi o condizioni quali la depressione''. ''Allo stesso tempo – conclude la nota del DPA –, va ricordato il forte potenziale neurotossico della ketamina che è in grado di produrre gravi danni al sistema nervoso centrale e forti alterazioni neuropsichiche che possono mettere seriamente a rischio la vita dei pazienti se utilizzata fuori da un severo ed esclusivo controllo medico''.

www.italiasalute.it/news.asp?ID=6467

La ketamina inibisce le funzioni urinarie
Fonte: Journal of Urology

Titolo originale e autori: Lower Urinary Tract Changes in Young Adults Using Ketamine. The Journal of Urology, Ago 2011, 186(2), 610-614.-S.K. Mak, M.T.Y. Chan, W.F. Bower


L’uso prolungato nel tempo di ketamina, una sostanza d'abuso ad azione anestetica ed analgesica e sviluppata per un uso prevalentemente veterinario, provocherebbe alterazioni alle funzioni urinarie. Questo è emerso da uno studio condotto da un gruppo di ricercatori dell’Università di Hong Kong e pubblicato sulle pagine del Journal of Urology.
Gli studiosi hanno cercato di individuare quali fossero i cambiamenti dell’apparato urinario nei soggetti che facevano uso ricreazionale di ketamina e quali fossero i rischi derivanti a seconda dalle dosi consumate, della frequenza e della durata del periodo di consumo della droga. I dati sono stati raccolti per un campione di 66 adolescenti (età media 18 anni, 76% maschi), che frequentavano i centri giovanili nell’area nord est di Hong Kong. Di questi, 53 avevamo ammesso di aver assunto ketamina mentre 3 avevano negato di averla mai presa: il 25,8% ne abusava da più di quattro anni, il 35,5% da due a quattro anni, il 32,3% da uno o due 2 anni e il 6,4% per meno di un anno. Ai ragazzi che facevano uso di ketamina veniva proposto di sottoporsi ad alcuni accertamenti sanitari. La ridotta funzionalità del tratto urinario è stata misurata avvalendosi di un questionario apposito, dell’urofluometria e dell’ecografia.
I risultati hanno mostrato che, l’uso di ketamina per più di 3 volte a settimana era significativamente associato a ridotti volumi urinari e questi sintomi potevano perdurare anche a distanza di un anno di astinenza dall’assunzione della sostanza. Anche le risposte ai questionari sul dolore pelvico, l’urgenza e la frequenza delle minzioni mostravano un punteggio notevolmente più alto per coloro che usavano ketamina da più di 2 anni rispetto a coloro che ne facevano uso da meno tempo (6 mesi).
I punteggi dei questionari, peraltro, diminuivano all’aumentare dell’astinenza e, ripetendo le misurazioni ad un anno di distanza i dati confermavano un generale miglioramento dei volumi delle minzioni rispetto ai soggetti che abusavano ancora della sostanza. L’interruzione dell’assunzione quindi migliorava il quadro clinico dei soggetti. Secondo i ricercatori, queste informazioni, evidenziano come l’uso di ketamina, oltre a provocare i noti danni al sistema nervoso centrale (disturbi cognitivi e psicologici) , provochi danni all’intero apparato urinario e sono importanti da divulgare per motivare coloro che decidono di intraprendere un percorso di disintossicazione.

Chemical Culture: Ketamina

ATTENZIONE : con questa scheda vogliamo semplicemente informare circa una sostanza di largo utilizzo in certi ambienti e non promuoverne l’uso.
Ricordando che il consumo e il possesso sono illegali e comportano pene da 6 a 20 anni di reclusione

Premessa:
Descrivere gli effetti di questa sostanza può sembrare deleterio,in quanto presenta un lato della medaglia splendente e attraente…il corpo etereo…la dimostrazione artificiale che la morte non esiste…
Ma è importante ricordare che tanto è splendente un lato di una medaglia e tanto sarà sudicio l’altro…psicosi,suicidi,infarti…

Nomi comuni
K,Special k,Keta,Cat Tranquilizer

Classificazione degli effetti
Anestetico dissociativo,psichedelico

Nome chimico
2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanone

Alcuni farmaci a base di Ketamina
Ketaforte 1000,Calipsol,Ketaset,Ketalin,Ketajet,Ketamine,Anesket,Imalgen,Ketalar

Forme Commerciali
Liquido in fiale,polvere

[Wikipedia]La ketamina è un anestetico dissociativo per uso veterinario ed umano. È commercializzata con i nomi di Ketalar, Ketanest e Ketaset. A dosi sub-anestetiche causa forti dissociazioni psichiche (nonché lieve analgesia), ha trovato perciò largo uso come sostanza stupefacente.
In esperimenti su topi da laboratorio è stato riscontrato che la ketamina può danneggiare il sistema nervoso centrale causando la cosiddetta lesione di Olney (vacuolizzazione neuronale), che però compare, al contrario di altre sostanze antagoniste dei recettori NMDA, solo ad alti dosaggi (40 mg/KG). Sempre sui ratti sono state riscontrate alcune interazioni fetali e polmonari. La rilevanza clinica di queste scoperte è ignota. Per tal motivo e poiché l’esatto funzionamento della Ketamina è tuttora sconosciuto, la FDA (Food and Drug Administration) non ne ha licenziato l’uso. Nonostante ciò la ketamina è attualmente usata sotto controllo medico per interventi chirurgici soprattutto in campo pediatrico e veterinario e nella traumatologia senza che studi clinici abbiano al momento rilevato effetti dannosi sulle funzioni cerebrali dei soggetti.
Per l’assunzione cronica a scopo stupefacente che nell’uomo induce dipendenza, è stata invece evidenziata una riduzione delle capacità mnestiche, in particolare della memoria a breve termine, e intensi sintomi psichiatrici.
Il suo uso è in ogni caso sconsigliato su soggetti epilettici o con patologie cardiache.

Effetti indotti
È un anestetico di carattere dissociativo. Con dosaggi sub-anestetici può portare il soggetto a forti allucinazioni visivo-auditive definite come “di pre-morte”, con la percezione di “entità disincarnate”, apparenti visioni del futuro (flashforward) e vista del proprio corpo dall’esterno. Si tratta dell’unico anestetico capace di permettere il respiro autonomo della persona sedata.
È stato dimostrato a livello sperimentale che neuroni coltivati in vitro in condizioni di anossia sopravvivono per più tempo rispetto ad altre colture campione non trattate con la suddetta sostanza. C’è ragione di pensare che l’organismo sfrutti molecole con azione simile in condizioni d’arresto cardiaco per preservare l’integrità del sistema nervoso centrale e periferico.
Stanislav Grof sostiene che chi ha fatto uso di ketamina “sa” che la morte non esiste, affermazione comune a chi ha sperimentato l’esperienza di pre-morte. Chi decida di assumere la sostanza attirato da tale suggestione può andar incontro alla distruzione di sé stesso e del proprio sistema nervoso; come ebbe a dire Olney esistono metodi molto meno pericolosi per vivere queste esperienze, come lo yoga ed altre pratiche del mondo indiano. Pare che il samadhi somigli molto al trip ketaminico.
Nel caso in cui si presenti il bad trip, l’esperienza può assumere connotazioni di intensissimo trauma in grado di portare l’individuo ad una grande sofferenza psicofisica che può continuare anche per molto tempo, con possibilità di induzione inconscia al suicidio.
L’utilizzo di questa sostanza per scopi stupefacenti è vivamente sconsigliato.
Derivato della fenciclidina che sostituì come anestetico generale: meno effetti collaterali (psicosi e reazioni violente indotte) e una durata d’azione minore (45 minuti-1 ora) che lo rendevano più maneggevole e sicuro. Determina anestesia dissociativa, in quanto deprime il sistema talamo-corticale, stimolando il sistema limbico e la formazione reticolare. Ne consegue che il paziente sottoposto ad anestesia da ketamina, pur avendo un notevole grado di analgesia, non dorme come dopo somministrazione di tiobarbiturico o altro anestetico endovenoso. Il paziente può vocalizzare suoni, presenta nistagmo, conserva i riflessi faringo-laringei e può presentare lacrimazione.
La ketamina è l’unico anestetico somministrabile sia per via endovenosa che intramuscolare. Mantiene sia i riflessi oculari sia quelli laringei, aumenta tutte le secrezioni (saliva, lacrime, secrezioni tracheo-bronchiali). Può causare intensa attività onirica e talvolta psicosi allucinatoria. Al risveglio il paziente deve recuperare gradatamente l’orientamento spazio-temporale in assenza di stimoli che potrebbero provocare allucinazioni, per prevenirle può essere utile somministrare precedentemente una benzodiazepina, si associa inoltre anche alla acepromazina, al droperidolo, alla xilazina, al butorfanolo, alla medetomidina.
La ketamina aumenta il consumo cerebrale di ossigeno, con incremento del flusso ematico cerebrale e della pressione intracranica; e di conseguenza la frequenza respiratoria (ma non nei piccoli roditori) aumenta il tono simpatico e le secrezioni delle vie aeree, sull’apparato cardio-vascolare induce aumento della pressione arteriosa, della gittata cardiaca e della contrattilità miocardica; per tale caratteristica (azione cronotropa e inotropa positiva) viene raccomandato come farmaco induttore dell’anestesia generale nei pazienti gravemente shoccati (soprattutto in shock emorragico). Ha una controindicazione assoluta nei pazienti ipertesi, broncopneumopatici e con disturbi psichici.
Recentemente, in alcuni studi sperimentali, la Ketamina ha dimostrato di poter indurre, a dosaggi subanestetici, un rapido e deciso miglioramento del tono dell’umore in pazienti affetti da depressione maggiore e non responsivi alla comune terapia farmacologica.

Ketamina e Alcol
L’assunzione di Ketamina, anche in bassi dosaggi ,può provocare nausea, vomito,giramenti di testa con vomito,disforia .

Decessi connessi alla Ketamina
Mentre decessi connessi direttamente all’uso della ketamina sono rari,sono piuttosto comuni quelli legati al mix con altre sostanze.Anti depressivi, come le benzodiazepine, barbiturici e alcol possono amplificare gli effetti sulla respirazione e sulla frequenza cardiaca. Pericolosi rallentamenti del battito cardiaco causano arresti cardiovascolari e/o respiratori. In un caso, il cui decesso fu attribuito alla ketamina,fu poi accertato che la causa era la combinazione con un altro dissociativo anestetico e tranquillante noto come Tylazol, l’autopsia ha rivelato cardiomegalia (allargamento del cuore) e epato-splenomegalia (ingrossamento del fegato e della milza) .
In un altro caso,l’asma è stata indicata come un concausa di morte con l’utilizzo di ketamina.
Inotre gli effetti anesteteci della ketamina possono portare ad incidenti mortali in automobile o casalinghi.

Dosaggi
Inalazione/nasale
Soglia – circa 10-15 mg
Leggero – circa 15-30 mg
Comune – circa 30-75 mg
Forte – circa 60-125 mg
K Hole – 100-250 mg
Primi effetti: 5-15 minuti
Durata: 45-60 minuti
Postumi:1-3 ore

Orale
Soglia – circa 40-50 mg
Leggero – circa 50-100 mg
Comune – circa 75-300 mg
Forte – circa 200-450 mg
K Hole – +500 mg
Primi effetti: 5-20 minuti dipende dal contenuto dello stomaco
Durata: 90 minuti
Postumi: 4-8 ore

Rettale
Soglia – circa 40-50 mg
Leggero – circa 50-100 mg
Comune – circa 75-300 mg
Forte – circa 200-450 mg
K Hole – +500 mg
Primi effetti: 5-10 minuti
Picco: 20-30 minuti
Durata: 2-3 ore
Postumi: 4-8 ore

Intramuscolare
Soglia – circa 10-15 mg
Leggero – circa 15-30 mg
Comune – circa 25-50 mg
Forte – circa 40-100 mg
K Hole – 60-125 mg
Anestesia – 100 -mg
Primi effetti: 1-5 minuti
Durata: 30-60 minuti
Postumi: 2-4 ore

B.p.
www.wipe-out.it

IPOFUNZIONE DEL RECETTORE NMDA DEL GLUTAMMATO ED ESPRESSIONE GENICA NEL
SISTEMA DOPAMINERGICO MESOCORTICOLIMBICO: IMPLICAZIONI NELLA FISIOPATOLOGIA
DELLA SCHIZOFRENIA

INDICE

INTRODUZIONE
.......................................................................pag.
4

Premesse cliniche
......................................................................pag. 5
Ipotesi patogenetiche
..............................................................pag. 6
Ipofunzione del recettore NMDA (NRH) ..........................pag. 8
Interazione tra il sistema dopaminergico e quello glutammatergico
.....................................................................pag. 13
Uso di ketamina come modello di NRH .........................pag. 15

MATERIALI E METODI ..................................................pag. 18

Animali e trattamento
..........................................................pag. 18
Ibridizzazione in situ
............................................................pag. 19

RISULTATI
............................................................................
.pag. 24

Trasportatore della dopamina ..........................................pag.
24
Recettore dopaminergico D2
..............................................pag. 26
Figura 1
............................................................................
...........pag. 28
Figura 2
............................................................................
...........pag. 29
Figura 3
............................................................................
...........pag. 30
Figura 4
............................................................................
...........pag. 31

DISCUSSIONE
.........................................................................pag
. 32

BIBLIOGRAFIA
....................................................................pag. 37
INTRODUZIONE

Si è recentemente ipotizzato che l¹ipofunzione del recettore del glutammato
N-metil-D-aspartato (NMDA receptor hypofunction, NRH) (Olney e Farber, 1995)
sia responsabile di taluni aspetti della patogenesi e della sintomatologia
dei disturbi psicotici e segnatamente della schizofrenia. Diversi modelli
sperimentali sono stati proposti per studiare i meccanismi fisiopatologici
correlati al blocco del recettore NMDA. Scopo della presente ricerca è
l¹indagine con imaging molecolare quantitativo (ibridizzazione in situ)
dell¹espressione genica dopaminergica mesocorticolimbica in un modello
animale di ipofunzione del recettore NMDA. Una maggiore comprensione dei
meccanismi cellulari e molecolari che danno origine alla sintomatologia
schizofrenica potrebbe avere importanti applicazioni cliniche permettendo la
formulazione di nuove strategie terapeutiche più sofisticate e possibilmente
più efficaci di quelle attuali.

Premesse cliniche
La schizofrenia è probabilmente la più devastante tra le malattie
psichiatriche a causa del grave quadro clinico, dell¹insorgenza precoce,
dell¹elevata prevalenza nella popolazione e della cronicità pressoché
costante.
Si tratta di una patologia eterogenea sul piano clinico caratterizzata da
una serie di sintomi nessuno dei quali presi singolarmente è costante né
patognomonico. Tali sintomi sono classificabili come positivi e negativi.
Tra i primi figurano deliri, allucinazioni e agitazione psicomotoria mentre
tra i secondi s¹includono l¹appiattimento affettivo, il ritiro sociale e
deficit cognitivi (Crow, 1981; Andreasen e Flaum, 1991).
L¹esordio è quasi invariabilmente nell¹adolescenza o nella giovinezza con
una prevalenza compresa tra 0,1 e 1% (Cioni et al., 1994), senza
significativa variabilità geografica.

Ipotesi patogenetiche
Nonostante siano state formulate diverse ipotesi circa la sua eziologia la
schizofrenia rimane a tutt¹oggi una malattia idiopatica. Gli studi di
genetica comprendono studi di concordanza tra gemelli monozigoti e dizigoti
e studi di linkage. Dai primi risulta una predisposizione genetica che
peraltro necessiterebbe di una interazione con un qualche fattore ambientale
(Kendler, 1988). I secondi rappresentano un tentativo di rilevare
un¹associazione tra la malattia e uno o più geni, ma i risultati di questi
studi sono controversi (Karayiorgou e Gogos, 1997). Studi di imaging in vivo
hanno rilevato una serie di alterazioni strutturali e/o funzionali a carico
di diverse regioni cerebrali quali la corteccia prefrontale mediale
suggerendo una disregolazione del sistema dopaminergico mesocorticolimbico
(Weinberger et al., 1992).
Dal punto di vista biochimico a lungo si è sostenuto un ruolo decisivo del
sistema dopaminergico nella genesi della sintomatologia psicotica. L¹ipotesi
dopaminergica prevede che alla base della fisiopatologia schizofrenica vi
sia un¹iperfunzione della neurotrasmissione dopaminergica centrale
(Carlsson, 1978). Quest¹ipotesi è suffragata da almeno tre osservazioni: 1)
il meccanismo d¹azione comune dei neurolettici tipici è un antagonismo dei
recettori D2 della dopamina (Snyder, 1979); 2) la potenza clinica dei
neurolettici è strettamente correlata alla loro affinità per i recettori D2
(Creese et al., 1976); 3) i farmaci capaci di potenziare l¹attività
dopaminergica quali le amfetamine sono in grado di indurre una sindrome
clinica indistinguibile dal sottotipo paranoide della schizofrenia (Bell,
1973). I neuroni dopaminergici coinvolti originano dai nuclei mesencefalici
dell¹area ventrotegmentale (VTA) e della sostanza nera ³pars compacta² (SNc)
e inviano fibre ad aree del sistema limbico (vie mesolimbiche) e aree della
corteccia prefrontale (vie mesocorticali). In particolare oggi si ritiene
che i sintomi positivi possano essere correlati ad un'iperattività del
sistema mesolimbico nel nucleus accumbens mentre quelli negativi
risulterebbero da un ipofunzione dopaminergica nella corteccia prefrontale
(Weinberger et al., 1992).

Ipofunzione del recettore NMDA (NRH)
L¹ipotesi dopaminergica è oggi prevalentemente accettata anche se
incompleta. Altri sistemi neurotrasmettitoriali potrebbero di fatto essere
implicati nella fisiopatologia del disturbo. Dei possibili candidati molta
attenzione è stata rivolta recentemente al sistema glutammatergico e in
particolare al recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutammato, il
principale aminoacido eccitatorio del SNC. E¹ stato ipotizzato che
un¹ipofunzione di questo recettore (NMDA receptor hypofunction, NRH) sia
coinvolta nella patogenesi della schizofrenia (Olney, 1989; Olney et al.,
1989).
Quest¹ipotesi nacque dall¹osservazione (Lode e Ansi, 1982) che la
fenciclidina (PCP, ³angel dust²), farmaco psicotomimetico, capace cioè di
riprodurre in modo reversibile sintomi psicotici in soggetti sani, blocca in
modo non competitivo il recettore NMDA. Questo farmaco è inoltre in grado di
esacerbare della sintomatologia psicotica nei pazienti schizofrenici cronici
stabilizzati (Lathi et al., 1995). La PCP fu introdotta nella pratica
clinica come anestetico, ma fu presto abbandonata perché causava con alta
incidenza reazioni psicotiche al risveglio (reazioni di ³emergenza²). La
psicosi indotta da questo farmaco è caratterizzata non solo da
allucinazioni, spesso uditive (tipiche della schizofrenia), e deliri ma
anche da appiattimento affettivo, apatia, catatonia e disorganizzazione del
pensiero. Diversamente, le amfetamine sono in grado di riprodurre solamente
i sintomi positivi (Javitt e Zukin, 1991). Come la PCP anche la ketamina,
anestetico detto "dissociativo" analogo strutturale della fenciclidina,
determina un¹ipofunzione del recettore NMDA condividendo lo stesso sito di
legame sul recettore e induce una psicosi molto simile a quella indotta
dalla PCP (Krystal et al., 1994), tanto che la maggior parte degli autori
concorda che questi farmaci più fedelmente degli altri psicotomimetici
riproducono il completo spettro di sintomi della schizofrenia (Olney e
Farber, 1995b).
Un¹altra osservazione che avvalora l¹uso di questi farmaci come modello
della schizofrenia è la dipendenza dall¹età della loro psicotogenicità.
Nella pratica anestesiologica infatti gli episodi psicotici al risveglio
dall¹anestesia da ketamina sono rarissimi nei bambini prepuberi (Marshal e
Longnecker, 1990). Parallelamente, nel ratto il blocco farmacologico del
recettore NMDA provoca danni neurotossici solo dopo l¹età
approssimativamente di 8 settimane (Farber et al., 1992; 1995), età che
corrisponde alla pubertà. Tale danno si esplica sia per una singola dose
elevata del farmaco NMDA antagonista sia per esposizioni ripetute a dosaggi
più bassi. Tale osservazione è di particolare interesse se si considera la
rarità dell'esordio schizofrenico in epoca prepuberale: ciò è in accordo con
l¹ipotesi di Olney e Farber che pone l¹NRH alla base della patogenesi della
schizofrenia. Tale ipotesi per altro non esclude che il putativo agente
etiologico capace di indurre l¹NRH, possa agire in un epoca molto precoce
dello sviluppo, come è stato proposto (Brixey et al., 1993), manifestandosi
clinicamente solo con l¹adolescenza quando cioè l¹NRH diventa psicotogenico.
Un possibile meccanismo dell¹acquisizione della psicotogenicità dell¹NRH
potrebbe essere la maturazione durante lo sviluppo puberale di alcuni
circuiti cerebrali implicati nella patogenesi della schizofrenia quali
quelli della corteccia prefrontale (Lewis, 1997). Inoltre il fatto che l¹NRH
persistente provochi danni neurotossici permanenti nel ratto postpubere
suggerisce che un meccanismo analogo sia alla base del deterioramento
cognitivo che si verifica con il tempo in molti pazienti schizofrenici
(Olney e Farber, 1995). Numerosi antagonisti sia competitivi che non
competivi dell¹NMDA sono capaci di indurre reazioni psicotiche nell¹uomo e
causare ad alte dosi (o a dosi ripetute) alterazioni neurodegenerative in
aree corticolimbiche nel cervello di ratto (Olney et al., 1989). Secondo il
modello proposto da Olney e Farber alla base di queste alterazioni
neurodegenerative sarebbe un meccanismo di disinibizione a livello di
cellule piramidali della corteccia del cingolato posteriore (PC) e
retrospleniale (RS) sulle quali i recettori NMDA provvederebbero
indirettamente un tono inibitorio. L¹NRH causerebbe un¹attivazione
incontrollata di questi neuroni corticali determinandone la morte cellulare.
In dettaglio, il glutammato legandosi ai recettori NMDA posti su neuroni
gabaergici aumenta la trasmissione gabaergica inibitoria su tre vie
eccitatorie che terminano sui neuroni corticali PC/RS. La prima via origina
localmente nella corteccia e rilascia un neuromodulatore, probabilmente il
neuropeptide Y, ad azione facilitante sul recettore sigma posto sul neurone
PC/RS. La seconda via è colinergica e prende origine dalla banda diagonale
del diencefalo; le terminazioni interagiscono a livello striatale e
corticale con neuroni esprimenti il recettore M3 sulla loro superficie. La
terza, glutammatergica, origina dal talamo anteriore e termina su recettori
glutammatergici del kainato (Olney e Farber, 1995).

Interazione tra il sistema dopaminergico e quello glutammatergico
Esistono altre vie neuroanatomiche in cui l¹NRH potrebbe essere implicato
nella patogenesi della schizofrenia e cioè le proiezioni dopaminergiche
mesolimbiche a partenza dall¹area ventrotegmentale (VTA) e della sostanza
nera ³pars compacta² (SNc) che afferiscono allo striato (Di Chiara et al.,
1994). Da tempo si ritiene che l¹iperattività di queste vie svolga un ruolo
chiave nella genesi dei sintomi psicotici (ipotesi dopaminergica). Numerose
evidenze sperimentali suggeriscono che il blocco del recettore NMDA sia in
grado di potenziare l¹attività dopaminergica mesolimbica (French e Ceci,
1990). In particolare, sarebbero delle proiezioni discendenti
corticostriatali a determinare tale modulazione (Roberts e Anderson, 1979;
Scatton et al., 1982).
L¹interazione tra il sistema dopaminergico e quello glutammatergico che si
ha a questo livello è stata messa in causa per spiegare la fisiopatologia
schizofrenica in modi contrastanti. Secondo Grace un deficit primitivo di
neuroni glutammatergici corticostriatali (equivalente di un NRH) sarebbe
responsabile di un ridotto rilascio ³tonico² di dopamina (DA) striatale. Il
sistema dopaminergico subcorticale risponderebbe alla diminuzione della DA
extracellulare così determinato con un up-regulation dei recettori
postsinaptici D2 nello striato quale meccanismo omeostatico di compenso. Da
ciò risulterebbe una ipersensibilità alla neurotrasmissione dopaminergica
responsabile della sintomatologia psicotica (Grace, 1991). Per contro
secondo Deutch il difetto primitivo sarebbe a carico delle vie
dopaminergiche mesocorticali (proiezioni alla corteccia prefrontale a
partenza dalla VTA). Tale difetto causerebbe la disinibizione di neuroni
piramidali cortifughi che aumenterebbero così il rilascio di glutammato
nello striato; ciò porterebbe anche in questo caso ad un maggior rilascio di
DA subcorticale (Deutch, 1992). Infine il modello di Olney e Farber prevede
che la DA inibisca il rilascio del glutammato delle tre vie neuroanatomiche
descritte sopra agendo presinapticamente su recettori D2 (Olney e Farber,
1995), in questo caso ad un¹iperattività dopaminergica (ipotesi
dopaminergica classica) corrisponderebbe una ridotta funzione
glutammatergica, cioè l¹equivalente di un NRH. Infine da studi su animali da
esperimento risulta che la somministrazione acuta di ketamina provoca un
aumento di DA nella corteccia prefrontale (PFC) e nello striato (Moghaddam
et al., 1997; Jedema e Moghaddam, 1996).

Uso della ketamina come modello di NRH
Un modello animale di ipofunzione del recettore NMDA risulta di particolare
interesse euristico per indagare a livello molecolare i meccanismi
neurotrasmettitoriali e trascrizionali eventualmente coinvolti nella
fisiopatologia dei disturbi comportamentali dell'uomo e segnatamente della
schizofrenia per i quali tale ipofunzione è stata suggerita. Lo studio
sull¹animale di tali meccanismi è giustificato dal fatto che tra il cervello
di ratto e quello umano esiste un isomorfismo dei meccanismi
neurotrasmettitoriali e neuroanatomici.
Nel presente studio sono stati investigati gli effetti della
somministrazione di dosi subanestetiche di ketamina sull'espressione di
alcuni geni considerati markers della funzione dopaminergica presinaptica
per mezzo di ibridizzazione in situ quantitativa.
La scelta della ketamina quale probe farmacologico è derivata sia dalla
proprietà di questo composto di bloccare con meccanismo non competitivo il
recettore NMDA (Olney e Farber, 1995), sia dalla considerazione di
utilizzare un composto che consentisse nell¹animale un isomorfismo
fisiopatologico con paradigmi sperimentali recentemente sviluppati per studi
in vivo nell'uomo (Breier et al., 1997; Smith et al., 1998).
L'esplorazione del sistema dopaminergico ad opera del blocco del recettore
NMDA promana dalla dimostrazione di un effetto modulatorio da parte della
ketamina a dosi subanestetiche sui livelli striatali di dopamina in modelli
animali (Moghaddam et al., 1997) e nell'uomo in vivo (Smith et al., 1998).
Pertanto nel presente studio si sono investigate le possibili modulazioni
dell'espressione genica di due markers rilevanti del sistema dopaminergico:
il trasportatore della dopamina (DAT) e il recettore della dopamina D2.
Infine si è privilegiata l'ibridizzazione in situ quantitativa quale
metodica d'indagine per la risoluzione a livello tissutale della modulazione
dei livelli di mRNA. Questa tecnica unisce metodologie di biologia
molecolare con l'utilizzo di oligonucleotidi sintetici e analisi
dell'immagine computer-assistita.
.MATERIALI E METODI

Animali e trattamento
Ratti maschi Sprouge-Dawley (n=12) del peso di 275-300g sono stati stabulati
in gabbie di plexiglas per cinque giorni, onde consentire adattamento
all'ambiente, con libero accesso a mangime e acqua e con ciclo luce/buio di
12/12 ore.
Al tempo zero dell¹esperimento gli animali sono stati assegnati casualmente
a uno dei seguenti tre gruppi sperimentali:
soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) (gruppo di controllo)
ketamina cloridrato 12 mg/kg.
ketamina cloridrato 50 mg/kg
A tre ore dal trattamento gli animali sono stati sacrificati e i cervelli
rapidamente dissezionati e congelati su ghiaccio secco.

Ibridizzazione in situ
Sezioni coronali di 12 mm di spessore sono state raccolte al criostato su
vetrini rivestiti di polilisina approssimativamente ai seguenti livelli: da
bregma -5,30mm a bregma -5,80mm (tavole di Paxinos e Watson, 1986). Le
sezioni sono state conservate a -70°C fino al momento dell¹esperimento di
ibridizzazione.
Tutte le soluzioni sono state preparate in acqua bidistillata. Le sezioni
sono state fissate in formaldeide al 4% in PBS 0,12M, pH 7,4, lavate
brevemente tre volte con 1x PBS, ed poste per 10 min in anidride acetica
0,25% in trietanolamina 0,1M / NaCl 0,9M, pH 8,0. Successivamente le sezioni
sono state disidratate in etanolo al 70%, 80%, 90% e 100%, delipidizzate in
cloroformio per 5 min, risciaccquate in etanolo al 100% e 95% e lasciate
asciugare. è stata utilizzata come sonda (³probe²) per il recettore
dopaminergico D2 un oligonucleotide di 48 coppie di basi (bp) complementare
alle basi 28-75 dell¹mRNA di ratto (Monsma et al., 1990) e come sonda per il
trasportatore della dopamina un oligonucleotide specificamente disegnato (de
Bartolomeis et al., 1994) di 48 bp complementare alle basi 871-918 del mRNA
di ratto. Le sonde sono state marcate all¹estremità 3¹ utilizzando [35S]dATP
(approssimativamente 1350mCi/mmol, New England Nuclear, Boston),
deossinucleotidil transferasi terminale (15 U/ml) (Bethesda research lab,
Gaithersburg, MD), e il tailing buffer. I nucleotidi non incorporati sono
stati separati dal DNA marcato con colonne cromatografiche Stratagene
(Stratagene, La Jolla). Le sezioni sono state ibridizzate per 20 ore in
camera umida con 0,4-0,6 x 106 cpm di oligonucleotide marcato in buffer
contenente formamide al 50%, NaCl 600 mM, Tris-HCl (pH 7.5), EDTA 4 mM,
pirofosfato 0,1%, eparina solfato 0,2 mg/ml e destrano solfato 10%. Le
sezioni sono poi state lavate 4 volte per 10 min in 2x SSC/50% formamide a
40°C e successivamente lavate in acqua distillata e poi in etanolo al 70%. I
vetrini sono stati lasciati ad asciugare e poi esposti su lastre
radiografiche (ß-max Hyperfilm, Amersham, Arlington Heights, IL) per 3-11
giorni. Il tempo ottimale di esposizione è stato scelto tentando di
ottimizzare il rapporto tra segnale e background, evitando che la densità
ottica raggiungesse i limiti di saturazione. I campioni sono stati coesposti
con sezioni standard di pasta di cervello di radioattività nota per
permettere la conversione dei valori di trasmittanza in dpm. La
quantizzazione è stata effettuata utilizzando un sistema computerizzato di
analisi dell¹immagine formato da: una schermo luminoso (Northen Light) e
telecamera (Sierra Scientific, Imaging Research Inc., San Jose, CA), un
computer Apple Macintosh II e il programma Image 1.38 (W. Rasband, NIMH,
Bethesda, MD).
Per la determinazione delle regioni di interesse (ROI= regions of interest)
del mesencefalo di ratto è stata utilizzata la seguente strategia: la
sostanza nera ³pars compacta² di entrambi i lati della sezione coronale è
stata delimitata con specifica funzione del programma NIH image avendo come
riferimenti per la delimitazione dell'area l'emergenza del nervo oculomotore
e il nucleo paranigrale medialmente, e la porzione più laterale della
sostanza nera stessa. Per l'area ventrotegmentale un "template" di forma
circolare è stato, per ciascuna sezione, sovrapposto a livello dell'area del
nucleo parabrachiale pigmentoso.
Per ciascuna regione cosi delimitata è stata misurata la trasmittanza e
questa convertita in dpm relativi con riferimento alla calibrazione di
standards coesposti alle sezioni sperimentali. (calibrazione effettuata con
polinomio di terzo grado, quale "best fit"; Holmes et al., 1995).
I valori di dpm relativi misurati da 2-3 sezioni per ciascun animale e per
ciascuna regione sono stati utilizzati per calcolare la media dei dpm di
ciascun gruppo sperimentale. I dati così raccolti sono stati analizzati con
il test di varianza ANOVA per la determinazione di qualsiasi differenza
significativa tra i gruppi sperimentali. Il Post-hoc Neuman-Keuls test è
stato utilizzato laddove l'ANOVA risultava significativa (p<0,05). I dati
sono rappresentati come media dei DPM (disintegrazioni per minuto) relativi
+S.E.M.
RISULTATI

Trasportatore della dopamina
L¹analisi qualitativa ha evidenziato a livello mesencefalico la presenza di
segnale di ibridizzazione dell¹oligonucleotide per il trasportatore della
dopamina a livello della sostanza nera ³pars compacta² (SNc) (nelle sue tre
componenti mediale, centrale e laterale), e dell¹area ventrotegmentale (VTA)
in accordo con precedenti osservazioni (Shimada et al., 1992). Clusters
neuronali sparsi, positivi per il trasportatore della dopamina, sono stati
evidenziati altresì a livello del pars reticulata della sostanza nera (SNr)
(Figura 1).
Nell¹ambito della sostanza nera il segnale autoradiografico ha presentato
una maggiore densità a livello della porzione più mediale della struttura
stessa.
In area ventrotegmentale la maggiore intensità del segnale è stata osservata
a livello dei nuclei paranigrale e parabrachiale pigmentoso.
L¹analisi dell¹espressione genica a livello cellulare condotta in
esperimenti piloti conferma tale distribuzione topografica del segnale
autoradiografico . L¹analisi quantitativa computer-assistita degli
autoradiogrammi ha evidenziato un aumento statisticamente significativo
dell¹mRNA per il trasportatore della dopamina in area ventrotegmentale (a
livello della regione corrispondente approssimativamente al nucleo
parabrachiale pigmentoso) nei ratti trattati con dosi subanestetiche di
ketamina rispetto ai ratti del gruppo di controllo (soluzione salina, NaCl
0.9%). I valori espressi in DPM +SEM sono stati (figura 3):

salina: 229,23 +22,39;
ketamina 12mg/Kg: 364,75 +22,53;
ketamina 50mg/Kg: 313,17 +28,37;
ANOVA: F=6,736; p=0,0193.
La quantizzazione del segnale autoradiografico per l¹mRNA del trasportatore
della dopamina in sostanza nera ³pars compacta² non ha evidenziato alcuna
differenza statisticamente significativa tra i gruppi sperimentali. I valori
espressi in DPM +SEM sono stati (figura 3):

salina: 258,58 +31,13;
ketamina 12mg/Kg: 290,45 +31,87;
ketamina 50mg/Kg: 349,29 +16,19;
ANOVA: F=2,827; p=0,111, n.s.

Recettore dopaminergico D2
L¹ mRNA per il recettore dopaminergico D2 è stato localizzato in sostanza
nera ³pars compacta² e in area ventrotegmentale (figura 2). Non sono state
evidenziate dall¹analisi densitometrica delle immagini autoradiografiche
differenze statisticamente significative per il recettore dopaminergico D2
nelle aree mesencefaliche quantizzate. I valori sono espressi come DPM
relativi +SEM (figura 4).

Area ventrotegmentale:
salina: 44,93 +1,24;
ketamina 12mg/Kg: 44,44 +1,07;
ketamina 50mg/Kg:42,74 +1,07;
ANOVA: F=1,051; p=0,39 n.s.

Sostanza nera (parsa compacta):
salina: 46,78 +3,30;
ketamina 12mg/Kg: 50,59 +2,19;
ketamina 50mg/Kg: 54,03 +1,75;
ANOVA: F=2,254; p=0,167 n.s.

Figura 1: Immagine autoradiografica da film dell'mRNA del trasportatore
della dopamina in sostanza nera ed area ventrotegmentale

Figura 2: Immagine autoradiografica da film dell'mRNA del recettore
dopaminergico D2 in sostanza nera ed area ventrotegmentaleDISCUSSIONE

Il presente studio di ibridizzazione in situ evidenzia una modulazione
dell¹espressione genica per il trasportatore della dopamina a livello
dell¹area ventrotegmentale mesencefalica (VTA) a seguito di trattamento
acuto con dosi subanestetiche di ketamina.
Non si sono evidenziate viceversa variazioni significative per il recettore
dopaminergico D2 nella sostanza nera e nell'area ventrotegmentale negli
animali trattati con ketamina rispetto al gruppo di controllo.
L¹aumento statisticamente significativo dell¹mRNA per il trasportatore della
dopamina appare essere specifica per la componente più propriamente
³limbica² del sistema dopaminergico mesencefalico non evidenziandosi di
fatto nella sostanza nera ³pars compacta² (SNc).
L¹area ventrotegmentale e in particolare il nucleo parabrachiale pigmentoso
rappresenta la regione neuroanatomica mesencefalica d¹origine di fibre
prevalentemente dopaminergiche dirette alla corteccia prefrontale mediale e
all¹accumbens, regioni corticali e sottocorticali elettivamente implicate
nella modulazione di comportamenti di ricompensa ("reward") (Koob, 1996), in
funzioni cognitive quali "working memory" (Murphy et al., 1996) e in
fenomeni di sensitizzazione (Lieberman et al., 1997) nell¹animale da
esperimento.
L¹interessamento di aree ³limbiche² del sistema nervoso centrale del ratto a
seguito di somministrazione di dosi subanestetiche di ketamina (12mg/kg) è
stata riportata anche in studi di attivazione neuronale utilizzanti il
protoncogene precoce c-fos che risulta essere indotto in maniera
relativamente specifica in corteccia prefrontale mediale (area cG3) (de
Bartolomeis et al., 1996).
Modulazione dell¹espressione genica (e segnatamente del corrispondente RNA
messaggero) di strutture recettoriali, di neuropeptidi ed enzimi coinvolti
nella sintesi di neurotrasmettitori aminergici nel sistema nervoso centrale
è stata riportata a seguito di trattamenti acuti farmacologici o di altra
natura (elettroshock e comportamentali) (Hurd e Herkenham, 1992; Sakata e
Prasad, 1992; Smith et al., 1991; Liaw et al., 1992).
Inoltre, Shilling e collaboratori (1997) hanno recentemente dimostrato,
mediante ibridizzazione in situ, un incremento dell¹mRNA per il
trasportatore della dopamina nel mesencefalo di ratto dopo trattamento per
cinque giorni con amfetamina.
L¹aumento significativo dell¹espressione genica come mRNA misurabile
dall¹ibridizzazione in situ potrebbe far ipotizzare un meccanismo di rapida
modificazione della sintesi del trasportatore in conseguenza dell¹aumentato
³release² di dopamina evocato dal blocco del recettore NMDA a seguito di
somministrazione di dosi subanestiche di ketamina. In definitiva è
plausibile che ad un aumentato release di dopamina possa corrispondere un
aumentato reuptake del neurotrasmettitore.
E¹ stato infatti dimostrato che farmaci antagonisti non competitivi del
recettore NMDA quali la fenciclidina (analogo strutturale della ketamina) e
il composto MK-801 (dotato di selettiva specificità per il recettore)
aumentano il ³firing rate² dei neuroni dopaminergici dell¹area
ventrotegmentale e possono determinare una condizione di iperdopaminergia a
livello mesocorticolimbico (French et al., 1993).
Moghaddam e collaboratori (1997) hanno fornito evidenza diretta che dosi
subanestetiche di ketamina (30 mg/kg, per via intraperitoneale) inducono un
aumento statisticamente significativo il release di dopamina nella corteccia
prefrontale e in misura minore nello striato di ratto, indicando che il
blocco acuto del recettore NMDA è in grado di modulare i livelli tessutali
di dopamina extracellulare.
Possibile effetto modulatorio del recettore NMDA nel release di dopamina
striatale è stato recentemente proposto da Smith e coll. (1998) in
condizioni sperimentali nell'uomo con tomografia a emissione di positroni
(PET). La somministrazione in soggetti volontari normali di dosi
subanestiche di ketamina (0,5 mg/Kg, infusione endovenosa in venti minuti)
determina una diminuizione del "binding" di 11C-raclopride radioligando
specifico per il recettore D2 e in grado di competere con la dopamina
extracellulare. Questo risultato indicherebbe che la ketamina determina un
aumento del "release" di dopamina striatale capace di spiazzare il
radioligando dal legame ai recettori D2.
In conclusione la possibilità di una modulazione dell'espressione genica di
un rilevante marker del sistema dopaminergico presinaptico se ulteriormente
confermata con tecniche diverse e definita nei suoi aspetti cellulari (ad
esempio con quantizzazione dei livelli di mRNA in singole cellule
dopaminergiche) aggiunge ulteriori modalità di modulazione del sistema
dopaminergico in condizioni di blocco del recettore NMDA. Il risultato del
presente studio suggerisce possibili implicazioni dei meccanismi di reuptake
della dopamina nelle patologie dell'uomo nelle quali è stata ipotizzata
un'ipofunzione del recettore NMDA.
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Riflessioni sull’abuso di Ketamina
La “Chemical Generation”

http://www.lapromessa.org/sitoweb/images/s...N.2/Tonioni.pdf

La ketamina fa male anche al cuore

fonte: Toxicology Letters

L'utilizzo sempre più diffuso della ketamina come sostanza stupefacente, soprattutto nei rave party, sta creando numerose preoccupazioni nel mondo scientifico e medico per i molti danni alla salute che essa può provocare. La ricerca, tuttavia, fino ad oggi si è concentrata principalmente sui danni al sistema nervoso centrale e a quello urinario ma poco su quelli al sistema cardiovascolare. Per approfondire questo aspetto, cinque ricercatori cinesi hanno utilizzato un modello di studio sugli effetti di lungo termine della dipendenza da ketamina, della durata di 28 settimane, nel quale la sostanza è stata somministrata a topi di un mese d'età.
Per determinare la funzionalità cardiaca dei topi sono stati effettuati esami come l'elettrocardiogramma, il rilevamento dei livelli di troponina (una proteina coinvolta nella contrazione muscolare) e la ricerca della presenza di lattato deidrogenasi (un biomarker utilizzato frequentemente per rilevare danni cardiaci) oltre all'analisi istologica del muscolo cardiaco dei topi che ha rivelato degenerazioni già in seguito a una intossicazione da ketamina di breve durata. Dai risultati inoltre è emerso che nel 30% degli esemplari analizzati sono state rilevate elevazioni dell'ST (una specifica zona dell’elettrocardiogramma) a partire da sei settimane di somministrazione della ketamina.
Infine, per approfondire i potenziali effetti di interazione tra l'alcol e la ketamina, nelle ultime quattro settimane del programma, ai topi sono stati somministrati 0,5ml di etanolo al 10%. Le funzioni cardiache di questi esemplari sono risultate maggiormente deteriorate come indicato da un ulteriore aumento dei livelli di troponina. L'elevato numero di cellule positive al lattato deidrogenasi e le alterazioni osservate dell'elettrocardiogramma, tanto nei topi trattati con ketamina quanto in quelli trattati con ketamina e alcol, sono dunque indicative, concludono i ricercatori, di una cadiotossicità indotta dalla ketamina.

W.M. Chana, Y. Liangb, M.S.M. Waia, A.S.M. Hunga, D.T. Yew, Cardiotoxicity induced in mice by long term ketamine and ketamine plus alcohol treatment, Toxicology Letters, 2011 Nov 30;207(2), pp.191-196

Disturbo bipolare: con ketamina miglioramenti in pochi minuti

(AGI) - Washington, 31 mag. - Gli effetti del disordine bipolare, che causa severi cambi d'umore tra mania e depressione, possono essere contrastati dalla somministrazione di ketamina. Lo rivela una nuova ricerca pubblicata sulla rivista 'Biological Psychiatry'. I ricercatori del National Institute of Mental Health anno scoperto che il medicinale agisce nell'arco di pochi minuti e riduce sia lo stato depressivo associato al disturbo bipolare, sia le tendenze suicide che spesso accompagnano le fasi di umore negativo. "Il disturbo bipolare puo' essere seriamente debilitante: gli episodi possono durare giorni o mesi e il rischio di suicidio e' alto", ha spiegato Carlos Zarate, ricercatore a capo dello studio, "spesso si prescrivono antidepressivi, ma la loro efficacia non e' universale e i pazienti devono provare molti tipi diversi di farmaco prima di trovare quello che funzioni. Abbiamo somministrato a un gruppo di pazienti bipolari una dose di ketamina e un placebo in due fasi separate, e chiesto loro di giudicare gli effetti della somministrazione sulla loro depressione". E' emerso, ha proseguito, "che la ketamina migliora i sintomi della depressione nell'arco di 40 minuti. Il 79 per cento dei pazienti ha dichiarato di sentirsi meglio con la ketamina, mentre nessuno di loro ha notato alcun effetto positivo con il placebo". Inoltre, la ketamina ridurrebbe notevolmente anche il numero di pensieri suicidi nell'arco di un'ora. "Considerando che il disturbo bipolare e' uno dei piu' letali della psichiatria, questi risultati potrebbero avere delle grandi conseguenze sulla pubblica salute" ha aggiunto Zarate.

http://salute.agi.it/primapagina/notizie/2...in_pochi_minuti

Spezzatino alla ketamina

www.vice.com/it/read/spezzatino-alla-ketamina

La ketamina cura la depressione?
10/10/2012 - Secondo uno studio sarebbe in grado di riparare dei neuroni "causa" del male oscuro


E se la Ketamina servisse a curare la depressione? Ce ne parla The Atlantic il quale sottolinea come questa droga potentissima possa, in futuro, salvare vite umane.

SCOPERTA INASPETTATA - A dare una nuova dignità alla “Keta” è stato uno studio pubblicato la scorsa settimana sulla rivista “Science”. La “Special K” potrebbe aiutare i depressi cronici a “ripigliarsi”, almeno per poche ore. Addirittura anche coloro che con il passare degli anni sono diventati “immuni” ai farmaci normali, potrebbero trarre giovamento dai cristallini, i quali potrebbero evitare le tendenze suicide che in genere si manifestano nelle prime settimane di cura con i medicinali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

STRUMENTO EFFICACE - La ketamina quindi sarebbe rapida ed estremamente efficace. Così rapida che i suoi effetti positivi durerebbero al massimo dieci giorni dall’inizio della somministrazione. L’utilizzo dell’anestetico sarebbe però legato ad una nuova consapevolezza da parte degli scienziati, i quali hanno compreso che la depressione non è dovuta esclusivamente ad un livello basso di serotonina. La depressione infatti sarebbe legata al danneggiamento di cellule cerebrali nella zona dedicata al controllo.

UN PRIMO PASSO - Manca ancora un’evidenza scientifica al fenomeno ma, come hanno dimostrato test condotti sui topi, a causa di un forte stress i neuroni di quest’area cerebrale tendono ad atrofizzarsi scatenando così quello che definiamo “il male oscuro”. La ketamina avrebbe però “riparato” il danno mettendo a posto il cervello. Certo, non si tratta di una cura definitiva, visto anche i danni che la ketamina produce ai reni, ma questa scoperta rappresenta un piccolo passo nella lunga strada che porta alla vittoria sulla depressione.

http://www.giornalettismo.com/archives/536...la-depressione/

ragazzi qualcuno mi sa dire ke gusto ha la ketamina?